Синдром Золлингераэллисона (СЗЭ) – це комплекс симптомів, який обумовлений підвищеним утворенням гастрину. Це речовина виробляє гастрин-яка продукує нейроендокринна пухлина (НЕО) – гастринома. При СЗЭ відзначається підвищена вироблення соляної кислоти (СК) у шлунку. В результаті цього розвивається безліч виразок та ерозій у верхніх відділах ШКТ. Перший опис цього синдрому припадає на 1955 рік.
Відзначається більш висока захворюваність СЗЭ у чоловіків, ніж у жінок. Зазвичай ця патологія реєструється у віці 40-55 років. Інформація про поширеність цього захворювання у дітей відсутній. Причиною розвитку виразкових дефектів шлунка і дванадцятипалої кишки (ДПК) до 1% випадків є СЗЭ.
1 Чому розвивається
Причиною розвитку цього синдрому є підвищене утворення гастрину гастриномой. В основі виникнення останніх лежать генетичні мутації, які призводять до безконтрольного розподілу гормонально-активних клітин. При цьому джерелом розвитку гастрином є мультипотентні стовбурові клітини.
Більшість цих пухлин – спорадичні (несімейні), хоча приблизно 25% випадків пов’язані з синдромом множинної ендокринної неоплазії 1 типу (МЕН-1, стара назва – синдром Вермера). Це спадкова група захворювань, при яких новоутворення або гіперплазії виявляються в 2 і більше ендокринних органах, що мають ембріональну зв’язок з нейроэктодермальным паростком.
За сучасними даними, найбільш частим місцем розташування гастрином є стінка ДПК (60-80%) і підшлункова залоза (ПЗ) (10-40%). Також описані поодинокі випадки локалізації гастрин-виробляють пухлин в легенях і шлуночку серця.
Близько 80% таких утворень розташований у анатомічної області, відомої як «трикутник гастриноми». Його кордонами є місце злиття загального печінкового та міхурової протоки, точка між середньою і нижньою третинами ДПК і проекція зони з’єднання головки і тіла ПЖ. Рідше локалізуються гастриноми в яєчниках, жовчовивідних шляхах, печінці, шлунку, тонкої кишці і ниркової капсулі.
Пухлина здатна озлокачествляться і метастазувати. В ході останніх досліджень було виявлено, що у гастрином є 2 основні моделі течії:
- агресивний характер (злоякісне розвиток з частотою 25% випадків від усіх гастрином);
- неагресивний характер (умовно доброякісний перебіг – 75%).
Зазвичай гастриноми метастазує в регіонарні лімфовузли, печінка, кістки (найбільш часто уражаються ребра і лопатки і кістки тазу). Рідше виявляються метастази в очеревині, селезінці та середостінні. Важливим показником наявності вогнищ відсіву в печінці є розташування пухлини в ПЖ при розмірах більше 3 див.
Гастриноми, окрім гастрину, здатні виробляти ряд інших гормонів і пептидів. Зокрема – соматостатин, панкреатичний поліпептид, глюкагон, інсулін, АКТГ і ВІП. Проте в рамках синдрому Золлингераэллисона вони не мають значення.
2 Клінічна картина
В основі клінічних проявів СЗЭ – підвищене утворення соляної кислоти. Це пов’язано з тим, що гастрин в нормі надає стимулюючу дію на парієтальні клітини шлунка, даючи команду для початку вироблення і виділення в порожнину травного тракту СК. Тривала стимуляція цих клітин веде до підвищеної проліферації (розростання) і гіперплазії. Аналогічні явища відбуваються і з ECL-клітин (энтерохромаффиноподобные клітини), з можливим розвитком карціноідних пухлин шлунка 2 типу.
Розташування гастриноми не має істотного впливу на характер симптоматики у пацієнтів з СЗЭ. Основними клінічними ознаками є наступні:
- біль у животі;
- діарея;
- печія (як прояв гастроезофагеальної рефлюксної хвороби);
- нудота;
- блювання;
- шлунково-кишкові кровотечі;
- перфорації шлунка та/або ДПК;
- стриктури (звуження просвіту) стравоходу.
Ерозивно-виразкові ураження шлунка та ДПК при СЗЭ супроводжується характерними болями в області епігастрію «язвенноподобного» типу і виявляється до 98% випадків. На перших етапах больовий абдомінальний синдром є абсолютно типовим і мало чим відрізняється від інших форм виразкової хвороби (спровокованої тривалим прийомом нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) або бактерією helicobacter). На цій стадії запідозрити СЗЭ допомагає агресивна (з частими загостреннями – 3-5 і більше разів на рік) та/або несприйнятливою до стандартної противиразкової терапії перебіг захворювання.
Також у більшості пацієнтів з СЗЭ не виявляється бактерія helicobacter pylori (50-90%) і не наголошується в анамнезі тривалий прийом препаратів з групи НПЗЗ. По мірі прогресування хвороби болі можуть набувати постійний характер.
Умовної особливістю СЗЭ є епізоди блювання кислим шлунковим вмістом, які виникають на висоті больового синдрому.
Діарея являє собою друге найбільш часте прояв СЗЭ після болів у животі. У 9-10% випадків вона може бути першим і єдиним симптомом. В основі розвитку хронічної діареї при цій патології лежить підвищене утворення СК. Кислота надає пряме руйнівну дію на слизову оболонку тонкого кишечника, а також запускає формування компенсаторної секреторної діареї.
У пацієнтів визначається підвищений вміст жирів в калових масах (стеаторея). Розвиток останнього симптому є результатом виключення ферментів ПЗ, відповідальних за травлення жирів (панкреатична ліпаза і фосфоліпаза), під впливом низьких значень внутрішньопросвітного рН в ДПК.
2.1 Що дозволяє запідозрити синдром
Низку особливостей має орієнтувати лікаря на можливе поєднання СЗЭ з синдромом МЕН-1:
- камені в нирках і ниркові кольки в анамнезі;
- більш ранній вік дебюту хвороби (середній вік – 34 роки);
- ендокринопатії у сімейному анамнезі;
- гіперпаратиреоз;
- захворювання гіпофіза;
- карціноідні пухлини бронхів, шлунка або вилочкової залози;
- інші функціонально-активні НЕО ПЖ.
Діагноз СЗЭ повинен бути запідозрений у всіх пацієнтів з:
- важкої, не пов’язаної з helicobacter pylori і прийомом НПЗЗ, несприйнятливою до терапії виразковою хворобою шлунка або ДПК;
- тяжким рефлюкс-езофагітом;
- діареєю неясного походження;
- ендокринопатія у сімейному анамнезі.
3 Діагностика
Однією з основних методик діагностики є визначення концентрації гастрину в крові. Проте в 1-3% випадків результати можуть бути в межах норми. Це відбувається з наступних причин:
- асоційований синдром МЕН-1, при якому було проведено видалення паращитовидних залоз з метою корекції гіперпаратиреозу;
- раніше вже проводилося видалення гастриноми, хоча вилікуватися до кінця не вдалося у зв’язку з множинністю ураження або його рецидивированием.
Також можливі хибнопозитивні результати. Для їх виключення перед визначенням рівня гастрину в крові рекомендується припинити прийом препаратів з групи інгібіторів протонної помпи (ІПП) на строк не менше одного тижня.
Для виключення інших причин гипергастринемии (атрофічний або викликана бактерією гастрит, застосування антисекреторної терапії, перніціозна анемія, ваготомія, хронічна ниркова недостатність) доцільно повторити дослідження у поєднанні з визначенням рн шлункового соку. Для цього застосовується добова внутрішньошлункова рН-метрія.
ФЕГДС (фіброезофагогастродуоденоскопія) використовується для огляду слизової стравоходу, шлунка та ДПК.
На момент виставлення діагнозу СЗЭ у третини пацієнтів виразкові дефекти можуть не визначатися. Це обумовлене циклічним перебігом хвороби (періоди загострення і ремісії) і застосуванням ІПП до виконання ФЕГДС.
Також лікарі вдаються до використання таких методів дослідження для візуалізації гастриноми:
- УЗД органів черевної порожнини;
- КТ/МРТ;
- селективна абдомінальний ангіографія;
- сцинтиграфія соматостатиновых рецепторів.
4 Лікування СЕЗ
Основним методом лікування СЕЗ є ліквідація гастриноми різними способами. З цією метою застосовується хірургічне видалення солитарной пухлини.
У неоперабельних пацієнтів з множинними метастазами), з синдромом МЕН-1 або при неможливості виявити пухлинний вогнище вдаються до методик консервативного лікування (поліхіміотерапія) та/або паліативному оперативного втручання.
Також використовуються лікарські засоби, спрямовані на ліквідацію підвищеного утворення соляної кислоти:
- ІПП (Омепразол та ін);
- блокатори Н2-гістамінових рецепторів (Ранітидин, Фамотидин та ін);
- антациди (Альмагель та ін);
- синтетичні аналоги соматостатину.
При неефективності цих препаратів вдаються до одного з декількох видів паліативної операції по зменшенню кислотності шлунка – різні методики ваготомії (перетин стовбура або гілок блукаючого нерва) або гастректомія (видалення шлунка).
На сьогоднішній день перспективними в лікуванні є кошти таргентної терапії при НЕО. Найбільш багатообіцяючі результати дають такі препарати – Сунитиниб, Эверолимус і Темсиролимус.
