Аутоімунний гепатит: симптоми, лікування, причини, діагностика

Зміст

• Поширеність
• Як змінюється печінкова тканина?
• Які порушення імунної реакції викликають гепатит?
• Симптоми аутоімунного гепатиту
• За яким аналізам судять про ймовірну патології?
• Типи аутоімунного гепатиту
• Чому виникають перехресні реакції?
• Як оцінюється зв’язок з хронічним гепатитом З?
• Діагностика
• Лікування аутоімунного гепатиту
• Які фактори визначають прогноз хвороби?

Гепатит (запалення печінки аутоімунної етіології вперше описаний у 1951 році у групи молодих жінок. Тоді його головною відмітною ознакою вважали високий рівень гаммаглобулинов і хорошу реакцію на терапію адренокортикотропного гормону.

Сучасні погляди на аутоімунний гепатит значно розширилися, завдяки розкриттю таємниць імунології. Проте як і раніше залишається нез’ясованою першопричина хвороби, яка призводить до вироблення антитіл в сироватці крові.

Захворювання відрізняється хронічним перебігом з періодами загострень і значним ризиком переходу в цироз печінки. Вилікувати його поки не вдається, але комбінація цитостатиків і стероїдних гормонів дозволяє продовжити життя пацієнтам.

Поширеність

Аутоімунний гепатит належить до рідкісних захворювань. В Європейських країнах виявляються 16-18 випадків на 100000 населення. За даними 2015 року, в деяких країнах доходить до 25. Жінки хворіють в 3 рази частіше за чоловіків (деякі автори вважають, що у 8 разів). За останній час зареєстровано зростання хвороби як у чоловіків, так і у жінок.

Статистика виявила два «пікових» максимуму виявлення:

• серед молодих людей 20-30 років;
• ближче до старості у 50-70 років.

Дослідження показують, що в Європі і Північній Америці на частку аутоімунного гепатиту припадає п’ята частина всіх хронічних гепатитів, а в Японії вона зростає до 85%. Можливо, це пов’язано з більш високим рівнем діагностики.

Спрощена схема патогенезу значно застаріла і не дає відповіді на багато питань

Як змінюється печінкова тканина?

Гістологічний аналіз визначає наявність запалення в печінці та ділянок некрозу навколо вен (перипортальное). Картина гепатиту виражена мостовидними некрозами паренхіми печінки, великим скупченням плазматичних клітин в інфільтратах. Лімфоцити можуть формувати фолікули в портальних шляхах, а навколишні клітини печінки перетворюються в железистоподобные структури.

Лімфоцитарна інфільтрація і розташовується в центрі часток. Запалення поширюється на жовчні протоки і холангиолы портального тракту, хоча не змінюються септальные і междольковые ходи. В гепатоцитах виявляється жирова і гидропическая дистрофія, клітини наповнюються жировими включеннями і вакуолями з рідиною.

Хвороба відрізняється швидким виходом в цироз з печінковою недостатністю, портальною гіпертензією.

Які порушення імунної реакції викликають гепатит?

Дослідженнями імунологів з’ясовано, що кінцевим результатом імунних перебудов є різке зниження процесів імунорегуляції на рівні тканинних лімфоцитів. В результаті в крові з’являються антиядерні антитіла до гладком’язових клітин, липопротеидам. Часто виявляють порушення, подібні системним змінам при червоному вовчаку (LE-феномен). Тому хворобу ще називають «люпоидным гепатит».

В реакції з антитілами бере участь безліч людських антигенів. Вони позначаються імунологами буквеної та цифрової абревіатурою. Назви можуть щось значити лише для фахівців:

• HLA,
• MHC,
• В14,
• DQ2,
• DR4,
• DR3,
• C4AQ0,
• AIRE-1.

Вважається, що пусковий причиною аутоімунного процесу можуть бути додаткові фактори-віруси:

• гепатитів A, B, C;
• Епштейна-Барра;
• герпесу (HHV-6 і HSV-1).

У цій ролі також виступають продукти розпаду деяких медикаментозних засобів

Симптоми аутоімунного гепатиту

У половині випадків початкові симптоми аутоімунного захворювання проявляються у віці від 12 до 30 років. Другий «пік» з’являється у жінок після встановлення клімактеричний менопаузи. 1/3 частина характеризується гострим перебігом і неможливістю відрізнити від інших гострих форм гепатиту в перші 3 місяці. У 2/3 випадків хвороба має поступовий розвиток.

Пацієнти відзначають:

• наростаючу тяжкість в підребер’ї праворуч;
• слабкість і втома;
• у 30% молодих жінок припиняються менструації;
• можливо пожовтіння шкіри і склер;
• збільшення печінки і селезінки.

Характерно поєднання ознак ураження печінки з розладами імунітету, що виражаються в наступному: нашкірних висипах, сверблячці, виразковому коліті з болем і порушенням стільця, прогресуючому тиреоїдиті (запалення щитовидної залози), виразкової хвороби шлунка.

Пацієнта можуть госпіталізувати з важким перикардиальным випотом або міокардитом, температурою, задишкою, змінами на рентгенограмі і ЕКГ.

Патогномонічні симптоми гепатиту алергічної природи відсутні, тому в ході діагностики доводиться виключати:

• вірусні гепатити;
• хвороба Вільсона-Коновалова;
• інші алкогольні та неалкогольні ураження печінки (лікарський гепатит, гемохроматоз, жирову дистрофію);
• патологію печінкової тканини, в якій має місце аутоімунний механізм (первинний біліарний цироз, склерозуючий холангіт).

Початок аутоімунного гепатиту у дітей супроводжується найбільш агресивним клінічним перебігом і раннім цирозом. Вже на стадії діагностики в половині випадків діти мають сформувався цироз печінки.

Одне з ускладнення патологічного процесу

За яким аналізам судять про ймовірну патології?

В аналізі крові виявляють:

• гипергаммаглобулинемию при зниженні частки альбумінів;
• зростання активності трансфераз у 5-8 разів;
• позитивний серологічний тест на LE-клітини;
• тканинні і антинуклеарні антитіла до тканин щитовидної залози, слизової шлунку, нирках, гладкої мускулатури.

Типи аутоімунного гепатиту

В залежності від відповідних серологічних реакцій, виявлених аутоантитіл виділяють три типи захворювання. Виявилося, вони розрізняються за, перебігу, прогнозу реакції на терапевтичні заходи і вибору оптимального лікування аутоімунного гепатиту.

Тип I — отримав назву «анти-ANA позитивний, анти-SMA». У 80% пацієнтів виявляються антинуклеарні антитіла (ANA) або антигладкомышечные (SMA), більше половини випадків дають позитивну реакцію на цитоплазматичні антинейтрофильные аутоантителами р-типу (рANCA). Вражає будь-який вік. Найбільш часто — 12-20 років і жінок у період менопаузи.

Для 45% пацієнтів хвороба за 3 роки без медичного втручання закінчиться цирозом. Своєчасне лікування дозволяє домогтися гарного відповіді на терапію кортикостероїдами. У 20% пацієнтів тримається тривала ремісія навіть при скасуванні иммуноподдерживающего лікування.

Тип II — відрізняється наявністю антитіл до клітинних микросомам гепатоцитів і нирок, називається «анти-LKM-1 позитивним». Знаходять у 15% пацієнтів, частіше в дитячому віці. Може поєднуватися в комбінації з певним печінковим антигеном. За течією більш агресивний.

Алкогольний токсичний гепатит

Цироз протягом трирічного спостереження розвивається в 2 рази частіше, ніж при першому типі. Більш стійкий до медикаментів. Відміна лікарських препаратів супроводжується новим загостренням процесу.

Тип III — «анти-SLA позитивний» до печінковому розчинному антигену і до печінково-панкреатическому «анти-LP». Клінічні ознаки мають схожість з вірусними гепатитами, печінковим біліарним цирозом, склерозирующим холангітом. Дає перехресні серологічні реакції.

Чому виникають перехресні реакції?

Різниця в типах підказує, що її необхідно використовувати в діагностиці аутоімунного гепатиту. Тут серйозно заважають перехресні реакції. Вони типові для різних синдромів, у яких задіяні імунні механізми. Суть реакцій — зміна стійкого зв’язку певних антигенів і аутоантитіл, виникнення нових додаткових реакцій на інші подразники.

Походження перехресних реакцій залишається невідомим

Пояснюються особливої генетичною схильністю і виникненням самостійного захворювання, поки невивченого. Для аутоімунного гепатиту перехресні реакції представляють серйозні труднощі в диференційній діагностиці з:

• вірусними гепатитами;
• печінковим біліарний цироз;
• склерозирующим холангітом;
• криптогенным гепатитом.

На практиці відомі випадки переходу гепатиту в склерозуючий холангіт через кілька років. Перехресний синдром з біліарним гепатитом більш характерний для дорослих пацієнтів, а з холангітом — для дітей.

Як оцінюється зв’язок з хронічним гепатитом З?

Відомо, що перебіг хронічного вірусного гепатиту С відрізняється яскраво вираженими аутоаллергическими ознаками. З-за цього деякі вчені наполягають на його ідентичності з аутоімунним гепатитом. Крім того, звертають увагу на зв’язок вірусного гепатиту С з різними внепеченочными імунними ознаками (у 23% пацієнтів). Механізми цієї асоціації поки незрозумілі.

Але встановлено, що в ній певну роль відіграє реакція проліферації (збільшення чисельності) лімфоцитів, виділення цитокінів, утворення аутоантитіл і відкладення в органах комплексів антиген+антитіло. Певній залежності частоти аутоімунних реакцій від генної структури вірусу не виявлено.

Найбільш прийнятно думку, що вірус є активатором (тригером) формування аутоімунних процесів

Завдяки своїм властивостям, гепатиту С часто супроводжують багато різних захворювань. До них відносяться:

• герпесный дерматит;
• аутоімунний тиреоїдит;
• червоний системний вовчак;
• виразковий неспецифічний коліт;
• вузлова еритема;
• вітіліго;
• кропив’янка;
• гломерулонефрит;
• фиброзирующий альвеоліт;
• гінгівіт;
• локальний міозит;
• гемолітична анемія;
• ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура;
• плоский лишай;
• перніціозна анемія;
• ревматоїдний артрит та інші.

Типові зміни кистей рук при ревматоїдному артриті

Діагностика

Методичні рекомендації, ухвалені міжнародною групою експертів, встановлюють критерії вірогідності діагностики аутоімунного гепатиту. Значення мають визначення в сироватці крові пацієнта маркерів антитіл:

• антинуклеарних (ANA);
• до микросомам нирок і печінки (анти-LKM);
• до гладком’язових клітин (SMA);
• печінково-розчинних (SLA);
• печінково-панкреатичних (LP);
• асиало-глікопротеїну до рецепторів (печінкового лектину);
• до плазматичної мембрани гепатоцитів (LM).

При цьому необхідно виключити у пацієнта зв’язок з вживанням гепатотоксичних препаратів, переливанням крові, алкоголізмом. У перелік входить і зв’язок з інфекційними гепатитами (за сироватковим маркерами активності).

Рівень імуноглобуліну типу G (IgG) і ?-глобулінів повинен перевищувати нормальний не менш, ніж у 1,5 рази, в крові виявляється підвищення трансаміназ (аспарагінової та аланінової) і лужної фосфатази.

Рекомендації враховують, що від 38 до 95% пацієнтів з біліарним цирозом і холангітом дають однакові реакції на маркери. Запропоновано об’єднувати їх діагнозом «перехресного синдрому». При цьому клінічна картина хвороби має змішаний характер (10% випадків).

Для біліарного цирозу показниками перехресного синдрому служить наявність двох з наступних ознак:

• IgG перевищує норму в 2 рази;
• аланиновая аминотрансаминаза збільшена в 5 і більше разів;
• антитіла до гладком’язових тканини виявлено в титрі (розведення) більше, ніж 1:40;
• в біоптаті печінки визначаються ступінчасті перипортальные некрози.

Застосування методики непрямої імунофлуоресценції технічно може дати хибнопозитивний відповідь на антитіла. Реакція на склі (інвітро) не здатна повністю відповідати змінам усередині організму. Це доводиться враховувати в дослідженнях.

Для синдрому слипчивого холангіту характерні:

• ознаки холестазу (затримки жовчі) з фиброзированием стінок канальців;
• часто є супутнє запалення кишечника;
• холангіографія — дослідження прохідності жовчних проток проводиться шляхом магнітно-резонансної томографії, черезшкірною і чреспочечно, ретроградним способом, виявляються кільцеподібні звужують структури всередині жовчних проток.

Біопсія печінки показує на ранній стадії зміни дрібних внутрішньопечінкових проток (набряк та проліферація або повне зникнення), застій жовчі

Діагностичними критеріями для перехресного синдрому з холангітом є:

• зростання трансаміназ і лужної фосфатази;
• у половини пацієнтів рівень лужної фосфатази нормальний;
• підвищення концентрації імуноглобулінів типу G;
• виявлення в сироватці антитіл SMA, ANA, pANCA;
• типове підтвердження шляхом холангіографії, гістологічного дослідження;
• зв’язок з хворобою Крона або виразковий коліт.

Лікування аутоімунного гепатиту

Завдання терапії — попередження прогресування аутоімунного процесу в печінки, нормалізація показників усіх видів метаболізму, вмісту імуноглобулінів.Пацієнта будь-якого віку пропонується за допомогою дієти і способу життя скоротити навантаження на печінку. Фізична робота повинна бути обмежена, хворій людині слід забезпечити можливість часто відпочивати.

В період ремісії показана лікувальна фізкультура, контрастний душ.

Категорично заборонено прийом:

• алкоголю;
• шоколаду і солодощів;
• жирних сортів м’яса і риби;
• будь-яких продуктів, що містять жири тваринного походження;
• копчених і гострих виробів;
• бобових;
• щавлю;
• шпинату.

Рекомендуються:

• нежирне м’ясо і риба;
• каші;
• супи молочні та овочеві;
• салати, заправлені рослинною олією;
• кефір, сир;
• фрукти.

Виключається спосіб смаження, всі страви готують в вареному вигляді або на пару. При загостренні рекомендується організувати шестиразове харчування, в період ремісії достатньо звичайного розпорядку.

Проблеми медикаментозної терапії

Складний патогенетичний механізм хвороби змушує рахуватися з можливим впливом самих лікарських препаратів. Тому міжнародні експерти виробили клінічні рекомендації, в яких визначено показання до лікування.

Схема терапії підбирається індивідуально

Для початку курсу терапії у пацієнта має бути достатньо клінічних симптомів і лабораторних ознак патології:

• аланиновая трансаминаза вище норми;
• аспарагінова — в 5 разів перевищує нормальне значення;
• гамма-глобуліни в сироватці збільшуються в 2 рази;
• характерні зміни в біоптатах тканини печінки.

До відносних показань належать: відсутність симптомів або слабка вираженість, рівень гамма-глобулінів нижче подвійної норми, концентрація аспарагінової трансамінази досягає 3-9 норм, гістологічна картина перипортального гепатиту.

Цілеспрямоване лікування протипоказане в наступних випадках:

• захворювання не має специфічних симптомів ураження;
• супроводжується декомпенсованим цирозом печінки з кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу;
• аспарагінова трансаминаза становить менше трьох норм;
• гістологічно визначається неактивний цироз, знижене кількість клітин (цитопенія), портальний тип гепатиту.

В якості патогенетичної терапії застосовуються глюкокортикостероїди (Метилпреднізолон, Преднізолон). Ці препарати мають иммунносупрессивным (підтримує) впливом на Т-клітини. Зростання активності зменшує аутоімунні реакції проти гепатоцитів. Лікування кортикостероїдами супроводжується негативною дією на ендокринні залози, розвитком діабету;

• синдрому «кушингоида»;
• гіпертензії;
• остеопорозу кісток;
• менопаузи у жінок.

Будесонид володіє більшою чутливістю до рецепторів клітин, менше пов’язаний з негативними проявами

Призначається один тип препарату (монотерапія) або поєднання з цитостатиками (Делагилом, Азатіоприном). Протипоказаннями для застосування Азатиоприма вважаються індивідуальна непереносимість, підозра на злоякісне новоутворення, цитопенія, вагітність.

Лікування проводиться довгостроково, спочатку застосовують великі дози, а потім переходять на підтримуючі. Скасування рекомендується через 5 років за умови підтвердження стійкої ремісії, у тому числі за результатами біопсії.

Важливо враховувати, що позитивні зрушення в гістологічному обстеженні з’являються через 3-6 місяців після клінічного і біохімічного одужання. Слід продовжувати прийом препаратів весь цей термін.

При стійкому перебігу захворювання, частих загостреннях в схему лікування включають:

• Циклоспорин А,
• Микофенолат мофетилу,
• Інфліксімаб,
• Рітуксімаб.

При виявленні зв’язку з холангітом призначається Урсосан з Преднізолоном. Іноді фахівці вважають можливим застосування для лікування аутоімунного гепатиту препаратів інтерферону в розрахунку на противірусну дію:

• Роферон А,
• Пегасіс,
• Реаферон,
• Альфаферон,
• Інтрон А,
• Пегинтрон.

Препарати містять амінокислоти, найбільш близькі по складу до людського інтерферону

До побічних ефектів відносяться депресивний стан, цитопенія, тиреоїдит (у 20% пацієнтів), поширення інфекції на органи і системи. При відсутності ефективності терапії протягом чотирирічного терміну і наявності частих рецидивів єдиним способом терапії є трансплантація печінки.

Які фактори визначають прогноз хвороби?

Прогноз перебігу аутоімунного гепатиту визначається насамперед активністю запального процесу. Для цього використовують традиційні біохімічні тести крові: активність аспартатамінотрансферази у 10 разів перевищує нормальну, спостерігається значне перевищення показника гаммаглобулинов.

Встановлено, що якщо рівень аспарагінової трансамінази перевищує нормальний у 5 разів і при цьому імуноглобуліни типу Е в 2 рази вище, то 10% хворих можуть сподіватися на десятирічне виживання.

При більш низьких критерії активності запалення показники сприятливіші:

• 15 років можуть прожити 80% хворих, за цей період у половини утворюється цироз печінки;
• при залученні до запалення центральних вен і часткою печінки протягом п’яти років помирають 45% пацієнтів, у 82% з них формується цироз.

Освіта цирозу при аутоімунному гепатиті вважається несприятливим прогностичним фактором. 20% таких пацієнтів гинуть протягом двох років від кровотеч, 55% можуть прожити 5 років.

Рідкісні випадки, не ускладнені асцитом і енцефалопатією, дають добрі результати на терапію кортикостероїдами у 20% пацієнтів. Незважаючи на численні дослідження, захворювання вважається невиліковним, хоча є випадки самовиліковування. Ведеться активний пошук методів затримки пошкодження печінки.